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发布日期:2024-05-19 12:28    点击次数:183

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导读:高等别胶质瘤是核心神经系统最致命的原发之一。尽管当今有很多新式免疫疗法正在研发中,但在临床参议中仍难以取得冲破性的成果。其原因可能是胶质瘤的扼制性肿瘤微环境领域了当今动作免疫调整主要靶点的特异性免疫细胞(如T细胞)的功能。

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近日,川大华西病院参议团队在《npj Precision Oncology》上发表题为“Tumor-associated macrophage-related strategies for glioma immunotherapy”的著作。著作指出,在肿瘤中富集的肿瘤联系巨噬细胞在GBM的发生发展中起着垂危作用,正成为免疫调整的参议热门。与CAR-T细胞不同,CAR-巨噬细胞具有优厚的肿瘤浸润能力,不仅不错径直杀死肿瘤细胞,还不错刺激免疫系统、重塑TME和呈递抗原。

https://www.nature.com/articles/s41698-023-00431-7

参议配景

01

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神经胶质瘤是成东说念主中最常见的核心神经系统恶性肿瘤,巨匠年发病率为5 ~ 6 / 10万东说念主,具有高度异质性和侵袭性。胶质母细胞瘤是最致命的胶质瘤,占总共充足性胶质瘤会诊的70-75%。尽管有手术、放疗和化疗等惯例调整次第,但患者的中位生涯期仅为14 ~ 17个月。因此,建树新的调整次第至关垂危,如靶向调整、免疫调整和电场调整等。

往常20年的参议标明,肿瘤微环境(TME)是肿瘤行动的要津决定因素,并与肿瘤的进展和周折联系。此外,颅内淋巴管的发现擢升了东说念主们对免疫细胞在脑肿瘤中的垂危性的意识,挑战了之前对于大脑耐受和免疫特权的假定。胶质瘤的特征是高度扼制性和特有的“冷”免疫微环境2024年北京赛车电子游戏,包括肿瘤细胞源头的免疫扼制因子、耗竭的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)、以及下调的MHC和自我呈现。天然T细胞联系疗法(如嵌合抗原受体T (CAR-T)细胞疗法或靶向法子性逝世受体配体1 (PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞联系卵白-4 (CTLA-4)的免疫查验点扼制剂(ICI))在调整脑外肿瘤方面显现出了但愿,但GBM的TME的弱淋巴细胞反馈性领域了它们在GBM免疫疗法中的疗效。

鉴于单淋巴细胞联系疗法的有限告捷,参议GBM微环境中的其他免疫细胞可能是有用免疫疗法的要津。肿瘤联系巨噬细胞(TAM)在肿瘤质地中占很大一部分,占30-50%的细胞,其中约15%来自固有小胶质细胞,85%通过肿瘤源头的趋化因子从外周源头的单核细胞召募。TAM不错笔据其个体发育、名义卵白符号物和转录组数据分为几个组。一些TAM促进肿瘤血管生成、免疫兔脱和肿瘤增殖,导致肿瘤分级更高、预后更差和调整耐药性加多,而其他TAM则显现出抗肿瘤活性。笔据这些发现,咱们不错狡计针对前肿瘤TAM的调整战略,如去除TAM、再行讲解和扼制其前肿瘤功能。此外,咱们不错愚弄召募的单核/巨噬细胞周折药物或调整基因的能力,将其动作生物调整的器具进行操作。

TAM靶向胶质瘤的三大类疗法

参议成果

02

TAM在肿瘤免疫应酬中进展垂危作用,其表型种种性可导致促肿瘤作用或抑肿瘤作用。然则,靶向TAM调整的告捷依赖于咱们对其特质的全面领路。深远了解TAM在肿瘤发生发展中的作用,有助于确定更精准的调整靶点,减少肿瘤调整的耐药性。肿瘤细胞不错通过进化和免疫剪辑避让惯例调整和免疫调整。参议标明,TME身分,尤其是TAM,与肿瘤共同进化,因此难以和草率靶向总共巨噬细胞,从而导致调整拒抗。克服这一挑战的潜在战略是基于TAM各身分的功能狡计更精准的调整。此外,将TAM拔除与工程化巨噬细胞引入衔接合不错愚弄细胞群之间的竞争效应来避让调整拒抗。这些战略强调了领路TAM的作用机制和药物的必要性。

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在CAR调整方面,还是探索了几个GBM调整的靶点,包括白细胞介素-13受体α2 (IL13Rα2)、EGFRvIII、HER2、CD70、B7-H3和其他,但其中很多靶点由于免疫扼制性TME、抗原漂移或下团结实体瘤的异质性而不可在CAR- T调整中产生决定性结局。东说念主们尝试了种种次第来克服这些挑战,如引入免疫扼制剂、趋化因子和加多CAR或CAR-T细胞类型。CAR -巨噬细胞疗法在克服阻扰CAR-T细胞在GBM中应用的几个挑战方面显现出了但愿。与CAR-T细胞不同,CAR-巨噬细胞具有优厚的肿瘤浸润能力,不仅不错径直杀死肿瘤细胞,还不错刺激免疫系统、重塑TME和呈递抗原。

因此,CAR-巨噬细胞可能较少受到肿瘤异质性和下调CAR靶点的影响,这可能会阻扰CAR-T疗法的有用性。然则,需要更多的参议来充分了解CAR -巨噬细胞调整的机制。此外,与CAR-T疗法比拟,CAR -巨噬细胞疗法在临床前参议中显现出相对较低的全身毒性。据算计,巨噬细胞在缺氧的TME中下调移动联系受体(CCL2, CCL5),这可能会在肿瘤部位拿获召募的CAR -巨噬细胞,并缩短全身毒性。此外,GBM惯例手术后的局部调整战略也可能有助于减少全身毒性。

参考贵府:

https://www.nature.com/articles/s41698-023-00431-7

注:本文旨在先容医学参议进展,不可动作调整决议参考。如需赢得健康换取,请至正规病院就诊。

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